JTO发文( IF:12.46! ): 为什么ALK Ventana阳性,还必须做NGS检测?

发布时间:2021-11-08

导语

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合是非小细胞肺癌重要的驱动突变之一,发生率约为5%-7%[1-3]。其中棘皮动物微管结合样蛋白4(EML4)为ALK最为常见的融合伴侣,至今为止,已发现20多种EML4-ALK融合变异亚型[3]。此外,ALK还会与TFG和KIF5B 等其它基因发生融合[4]。既往研究提示,不同ALK融合变异亚型可能影响ALK抑制剂的治疗疗效。随着检测平台的进步及ALK抑制剂的不断突破,临床上对于ALK的检测内涵有了更为深入的需求,复杂的ALK变异类型及相应的临床意义成为临床研究的热点及难点。


湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农主任团队、邬麟主任团队与燃石医学合作,利用燃石朗清®168基因Panel,首次证实了非相互/相互ALK易位的出现预示着ALK融合阳性患者接受一线克唑替尼治疗疗效不佳。该研究第一作者为张永昌博士、曾亮博士、周春花博士及李一芷博士,研究结果发表于国际肺癌研究协会(IASLC)官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》(IF=12.46)



研究人群

本研究共纳入150例经燃石NGS检测证实为ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者(112例接受了一线克唑替尼治疗)。


研究结果

本研究最重要的发现为:携带非相互/相互ALK易位型融合患者一线克唑替尼治疗疗效显著较差,且该易位型融合的出现是独立的克唑替尼疗效预测因子!接下来,我们就一起来看一看该文的主要结果。


1. 150例患者ALK融合变异类型分布

150例ALK融合阳性的患者中,69.3%的患者携带单独的EML4-ALK融合,18.7%的患者携带非相互/相互ALK易位型融合,剩余12%的患者携带非EML4-ALK融合(14例为3'-ALK,4例为5'-ALK)。此外,在此项研究中,发现了两个新的EML4-ALK融合变异体(E7;A20和E3;A20),之前未曾有报道过。


编者注:非相互/相互ALK易位型融合这个名词,看着特别有内涵,简单可以理解为3'-ALK与EML4形成融合,但5'-ALK通过某种重排形式又与另一个伴侣结合产生5'-ALK融合。


2. 不同ALK融合变异类型与克唑替尼疗效的相关性

112例ALK融合阳性的患者接受了一线克唑替尼治疗,总体ORR为76.8%,中位PFS为11个月。


→携带单独的EML4-ALK融合 VS 非相互/相互ALK易位型融合

携带单独的EML4-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼治疗的总体ORR分别为78.5%和69.6%,P=0.709;尽管ORR没有差别,但携带单独的EML4-ALK融合的患者中位PFS(n=79,12.6个月)显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者(n=23,6.1个月),p=0.001,差异达6个多月,临床意义显著!


→携带单独的3'-ALK融合(包括EML4-及非EML4-ALK融合) VS 非相互/相互ALK易位型融合

携带单独的3'-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼的总体ORR分别为78.7%和69.6%,P=0.743;但携带单独的3'-ALK融合的患者中位PFS(n=89,12.0个月)要显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者(n=23,6.1个月),p=0.001。


3. 基线脑转移及其它部位转移亚组情况分析

研究结果显示携带非相互/相互ALK易位型融合的患者基线脑转移发生率显著高于携带单独的EML4-ALK融合及携带单独的3'-ALK融合的患者(39.1% VS 15.2%,p=0.049;39.1% VS 13.4%;p=0.028)。此外在基线脑转移及基线其它部位转移的患者中,携带非相互/相互ALK易位型融合患者的中位PFS均显著短于携带单独的EML4-ALK融合的患者(脑转移:4个月 VS 11个月,P=0.0412;其它部位转移:6.6个月 VS 12.6个月,P=0.0204)。


Figure 1. Progression-free survival of patients with non-reciprocal/reciprocal translocations were significantly shorter.


4. 非相互/相互ALK易位是患者接受克唑替尼治疗独立疗效预测标志物


多因素临床变量(年龄、性别、基线脑转移及非相互/相互ALK易位)分析结果显示非相互/相互ALK易位是ALK融合阳性患者接受克唑替尼治疗的独立疗效预测标志物,其它因素无显著相关性。


Table 5. Multivariate analysis for progression-free survival


5. 免疫组化与NGS检测结果的一致性

112例经NGS检测证实为ALK融合阳性的患者中有40例进行了ALK融合蛋白免疫组化检测(Ventana),结果显示NGS与免疫组化的一致率为85%,其中6例患者经NGS检测证实至少携带一个EML4-ALK融合但免疫组化结果为阴性,这6例患者对克唑替尼的治疗均有所响应。


小结和启发

此项研究当中,非小细胞肺癌患者携带不同的ALK融合类型,一线接受克唑替尼治疗的疗效存在很大差异,非相互/相互ALK易位的出现预示着患者疗效不佳,这对于ALK融合阳性的患者进一步精细化管理具有重要的临床现实意义。


尽管Ventana IHC平台的临床应用极广,但本文结论提示其可能存在一定的局限性,体现在两点:一是可能存在对少数ALK融合患者的漏检;二是IHC无法区别常规EML4-ALK融合与非相互/相互ALK易位型ALK融合,因此不可避免的后一部分患者根据IHC的阳性结果接受克唑替尼治疗,却只有平均半年的PFS。


相比之下,燃石NGS平台可以同时检测多个靶点及多种变异,有效的区分ALK融合变异类型,对于ALK抑制剂的疗效预测、患者预后判断及未来更为精准化治疗方案的制定提供关键的信息。我们相信,对于可用药靶点的检测多种方法学之间或可相互补充,进而最大程度上筛选出获益人群,给患者带来更为精准的治疗。


专家介绍

杨农  主任医师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员

CTONG主要研究者

中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委

中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会委员

湖南“225”工程医学学科带头人

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员


专家介绍

邬麟  主任医师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

胸部内二科主任

中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员、肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委


专家介绍

张永昌  医学博士

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

中南大学硕士研究生导师

国家自然科学基金获得者

湖南省省委组织部“湖湘青年英才”

湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”

湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才

长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”

湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员

《Annals of Translational Medicine》 editor

第一作者或通讯作者在《Lancet Oncology》、《Journal of Clinical Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》 、《Oncogene》、《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文


参考文献:

1.Hirsch FR, Suda K, Wiens J, et al. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet 2016;388:1012-1024.

2.Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4:1450-1454.

3.Tian HX, Zhang XC, Yang JJ, et al. Clinical characteristics and sequence complexity of anaplastic lymphoma kinase gene fusions in Chinese lung cancer patients. Lung Cancer 2017;114:90-95.

4.Li W, Zhang J, Guo L, et al. Combinational analysis of FISH and immunohistochemistry reveals rare genomic events in ALK fusion patterns in NSCLC that responds to crizotinib treatment. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): 94-101.