导读

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），现已在全球范围内用于治疗一代EGFR-TKI耐药后T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

然而，奥希替尼也不可避免地会出现耐药。因此，对于奥希替尼的耐药机制以及后续的治疗方案的探索，是近年研究的热点。

在二线使用奥希替尼的AURA3研究中，73例耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。值得注意的是，该研究中，所有C797X突变（主要为C797S）与T790M均为顺式（cis）结构共存。因此，T790M/C797S顺式突变是二线使用奥希替尼最为常见的耐药机制之一。

有临床前研究证实，西妥昔单抗联合布加替尼可有效克服C797S介导的奥希替尼耐药。另有个案报道显示，这种方案在一例携带EGFR-19del/C797S/T790M突变的肺腺癌患者中也取得了较好的疗效。但此前尚无队列研究证实该方案的有效性。

重庆大坪医院何勇主任、湖南省肿瘤医院杨农主任与燃石医学合作，回顾性分析了15例同时携带EGFR敏感突变/C797S/T790M突变的奥希替尼耐药患者，首次发现西妥昔单抗联合布加替尼相比传统化疗可明显提高患者生存期，ORR达60%！为奥希替尼耐药后的临床处理奠定了数据基础。

这一研究成果于近日发表于权威杂志Journal of Thoracic Oncology（IF=12.46）。

研究简介

在这项回顾性队列研究中，入组了15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼治疗进展后，通过燃石医学NGS测序检测出EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S突变。其中5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗，10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。

结果显示：在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR 19-del/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中，3例患者疾病达到了部分缓解（PR），2例患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达100%。

与此同时，在接受化疗的10例EGFR 19-del或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中，只有1例患者达到PR，5例患者SD，另外4例患者疾病进展（PD），ORR和DCR分别为10%和60%。

接受靶向联合治疗的患者和接受化疗的患者的中位PFS分别为14个月和3个月，差异显著。治疗过程中，所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。

小结与展望

面对奥希替尼耐药，下一步到底该怎么办，一直是众多医学专家和肺癌患者关心的焦点。有研究提示，采用奥希替尼联合MET抑制剂（如克唑替尼）可以克服由MET扩增引起的奥希替尼耐药。

而对于最常见的由顺式C797S突变引起的奥希替尼耐药，则尚无明确的治疗方案。从该研究结果可以看出，布加替尼+西妥昔单抗是一种优于传统化疗的治疗方案，非常鼓舞人心。这一研究为奥希替尼耐药后的临床处理奠定了数据基础。不过，受样本量及回顾性研究限制，该结果仍需大型前瞻性临床研究证实。

与此同时，我们不要忘记，精准治疗的根基是精准的基因检测，尤其是在越来越多的精准治疗方案获得认可的今天，在治疗的每一阶段，通过选择可靠的检测机构，积极进行基因检测以发现潜在治疗靶点，可以为患者带来更多生存获益。

专家介绍 何 勇  

主任医师  教授  博士后  博士生导师

陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科主任

中华医学会呼吸医师分会肺癌学组委员和青委会委员

重庆中西医结合学会呼吸专委会主任委员

重庆医学会呼吸专委员会副主任委员

重庆市学术技术带头人

《柳叶刀.呼吸病学》、 《JCO》 中文版等杂志编委

获得国家自然科学基金课题6项、863重大项目分题等课题

在《Clinic Cancer Research》、《Cancer Letters》等杂志发表多篇SCI论文

专家介绍 杨农

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 

肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员

CTONG主要研究者

中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委

中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会委员

湖南“225”工程医学学科带头人

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

专家介绍 王玉波

陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科 副主任

重庆医学会呼吸病学专委会青委会 副主任委员

重庆中西医结合学会呼吸专委会 委员兼秘书

重庆市科技青年联合会 会员

重庆市中西医结合学会呼吸治疗专委会 委员

重庆市医学会呼吸病学专委会治疗学组 委员

主持“国家自然基金”及“重庆市科委基础前沿课题”各1项，参与国家及省部级科研课题多项。第一或共同第一作者发表SCI论文8篇，第一或通讯作者发表统计源、核心期刊论文10余篇。获国家发明专利1项，国家实用新型专利2项。曾获军队“优秀专业技术人才岗位三等津贴”、陆军军医大学“优秀人才库重点扶持对象”、“教学标兵”等。

专家介绍 张永昌

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

中南大学硕士研究生导师

国家自然科学基金获得者

湖南省省委组织部“湖湘青年英才”

湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”

湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才

长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”

湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员

《Annals of Translational Medicine》 editor

第一作者或通讯作者在《Lancet Oncology》、《Journal of Clinical Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》 、《Oncogene》、《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文。

关于燃石医学

燃石医学成立于2014年，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS），业务及研发方向覆盖三大领域：肿瘤患病人群检测、癌症早检以及肿瘤基因组大数据生态圈。燃石医学于2018年7月获批国家药品监督管理局（NMPA）颁布的中国 “肿瘤NGS试剂盒第一证”，在体外诊断领域具有里程碑式意义。此外，燃石实验室还获得了广东省卫健委临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA及CAP实验室质量体系资质认证。截止目前，燃石医学已经累计融资达2.4亿美元，公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。