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[JTO刊发]一代和三代TKI联合用药有效治疗携带EGFR-T790M和反式C797S的腺癌患者

发布日期:2018-01-07    分享:

2017年6月26日,燃石医学与广东省人民医院合作开展的关于“一代和三代TKI联合用药有效治疗携带EGFR-T790M和反式C797S基因突变的腺癌患者”的研究成果在《Journal of Thoracic Oncology》杂志上发表(IF=6.5)。这是世界范围内首次对携带EGFR反式C797S和T790M基因突变的NSCLC晚期患者进行一代和三代EGFR-TKI联合用药治疗并且有效的报道。

 


 

患者病史

 
 

患者男性,43岁,无吸烟史。

2015年1月17日,因持续性干咳两月余前来就医。

支气管镜检查:见右肺上叶支气管开口处粘膜增厚、表面粗糙,于此处行活检,病理提示为腺癌。

荧光纤支镜检查:提示右主支气管、上叶和中间段支气管癌浸润。中间支气管经病理活检提示为肺浸润性腺癌。

PET-CT检查:提示右肺下叶周围型肺癌、区域淋巴结转移,右侧顶叶转移,右侧癌性淋巴管炎,右侧胸腔少量积液。

免疫组化法检测:ERCC1(+++), β-tubulin(+++), EGFR(+++), VEGF(+++), CK7(+++), TTF1(+++)。

ARMS法检测:EGFR基因19外显子缺失突变,ALK基因野生型(IHC以及FISH法)。

临床诊断:右下肺中央型腺癌cT4N1M1b,IV期,ARMS-PCR法检测到携带EGFR突变。

 

治疗过程

 
 

患者入组afatinib临床实验,用药一个月后获得部分缓解(PR)。但在12.8个月之后疾病进展。采用ARMS-PCR法对活检组织标本进行检测,显示患者此时携带EGFR 19 del突变和T790M耐药突变。

 

患者换服奥希替尼且获得部分缓解(PR)。缓解持续了7.4个月后患者出现腹膜淋巴结病灶转移,再次疾病进展。此时,通过对血浆ctDNA进行NGS检测,发现患者携带EGFR 19 del, T790M, C797S三种突变。而且T790M和C797S突变之间呈反式存在,即T790M与C797S突变各自位于不同的等位基因上。

 

患者随后接受一代和三代EGFR-TKI联合用药治疗(厄洛替尼+奥希替尼),用药后一周内患者临床症状明显缓解,且一个月后再次进行ctDNA液体活检,C797S突变消失,两个月后,再行ctDNA液体活检,T790M突变亦消失。影像学评估也与基因检测结果相符,联合治疗进行一个月时,影像评价提示患者部分缓解,两个月时,影像评价确认了此部分缓解的疗效。

 

治疗进行三个月后,病人因轻微疲乏和呼吸困难再次入院。CT检查提示患者的肺部病灶增大,胸水增多。此时再行ctDNA液体活检,显示EGFR 19 del, T790M, C797S突变再次出现,而且此次检出的C797S突变与T790M的关系由之前的反式(in trans)变成了顺式(in cis),即T790M突变与C797S突变存在与同一条等位基因上。患者遂接受另一种三代EGFR-TKI艾维替尼治疗。但用药后,患者胸水增加、疲乏、黄疸、腹痛加重、PS评分进行性恶化,综合判断无临床获益,一周后停药。患者随后接受了紫杉醇联合贝伐单抗治疗,临床症状缓解。

 

用药

疾病

进展

PFS

(月)

测序结果

(EGFR)

样本

 
 
 
 
 

阿法

替尼

PR

 

12.8

 

19 del

T790M

组织 (ARMS-PCR)

 

奥希

替尼

PR

 

7.4

 

19 del

T790M

C797S (in trans)

血浆(NGS)

 

厄洛

替尼 +

奥希

替尼

PR

 

 

 

3

 

 

 

PR期间: 19 del

PD时: 19 del

T790M

C797S (in cis)

血浆(NGS)

血浆(NGS)

 

艾维

替尼

无缓解

N/A

 

N/A

 

N/A

 

 

化疗

 

症状

缓解

N/A

 

N/A

 

N/A

 

(表1:患者治疗过程及NGS测序结果回顾)

 

案例分析

 
 

由于获得性耐药的发生,EGFR-TKI的疗效持续时间多在1年左右。已发现的一系列一、二代TKI的耐药机制中,T790M获得性突变约占50%左右。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,可以有效靶向治疗因T790M突变导致的对一、二代TKI耐药的肿瘤。

 

然而,EGFR C797S的出现又会导致肿瘤对奥希替尼耐药。之前有体外实验证明,如果EGFR C797S和T790M突变以反式方式存在,细胞虽对三代EGFR-TKI耐药,但会对一代+三代EGFR-TKI联合用药敏感。但这种联合用药的疗效还未在临床实践中证实过。

 

此次合作研究中,研究者收集了一名晚期肺腺癌患者治疗过程中一系列时间节点的血浆样本,对ctDNA进行了基于捕获的高通量目标区域测序(燃石朗清™血液版,168基因panel),获得以下三项重要发现:

 

 

1

 
 

本研究首次证明了在临床上,一代和三代EGFR-TKI联合治疗对携带EGFR反式C797S和T790M突变的肿瘤有效。分子水平的克隆缓解(如下图1)与临床影像学评估结果相吻合(如下图2)。

(图1:EGFR突变丰度。(A). 奥希替尼耐药后。(B).一代和三代TKI联合用药,病人PR时。(C). 病人再次PD时。)

(图2:一代和三代TKI(厄洛替尼+奥希替尼)联合用药后,影像学上的病灶变化。)

洞察

这一发现也从临床上确认了通过ctDNA液体活检发现的是一个可用药的靶点。基于NGS技术的ctDNA液体活检是检测血液中坏死及凋亡肿瘤细胞的DNA碎片(ctDNA),能在一定程度上克服组织样本的肿瘤异质性,呈现肿瘤基因的突变谱全貌,为临床医生提供更多有价值的用药信息。同时,由于血液样本的取样便利性,尤其适用于一部分无法取得组织样本的晚期患者。

 

 

 

2

 
 

随着病情的进展,继发性出现与T790M呈顺式存在的C797S突变。据了解,这是全球首例报道的一代和三代EGFR-TKI联合用药后诱导出T790M和顺式C797S的耐药机制。该案例也提示在病情进展阶段,C797S与T790M从反式到顺式的转变可能是一个潜在的耐药机制。

 

同时,通过NGS检测发现,联合治疗进展时反式EGFR C797S已经检测不到,EGFR 19 del的丰度为0.79%,而新出现的与T790M(丰度0.89%)顺式存在的C797S突变丰度是0.53%,提示顺式C797S突变克隆成为了推动疾病进展的主要克隆。(如下图3)

(图3:治疗过程中克隆进展图)

洞察

这一发现再次印证了通过液体活检对疾病进展进行持续监控的必要性。通过基于NGS技术的血液ctDNA液体活检进行定量和定性的分析,可实时监控驱动突变及后续诱发的耐药突变,预估并监测用药疗效。

 

 

 

3

 
 

在NGS测序结果中发现了EGFR 19 del, T790M, C797S三突变共存且T790M和C797S突变之间呈反式存在的现象。EGFR T790M和C797S以反式方式存在是一种很罕见的现象。这种现象之前只在AURA一期临床研究中被报道过。

洞察

这一发现再次体现了高通量NGS技术在探索未知突变类型和耐药机制方面的重要价值。基于捕获技术的NGS检测方法,具有一次检测即全面覆盖所有突变位点的优势,近年来已被越来越多的研究者用于探索新的耐药机制。

 

燃石医学是最早开发并推广基于NGS技术的肿瘤ctDNA液体活检的企业之一。由于多数肺癌患者血浆ctDNA浓度低于5%,燃石医学不断突破敏感度的瓶颈,已于2016年率先实现技术升级,更精准地呈现低丰度的驱动基因,为中国临床医生提供更精准、全面的基因突变信息,为患者带来更多临床获益。

 

经试验验证,燃石的ctDNA液体活检技术可以在1‰检出水平上保证99.95%以上的特异性的同时,最低检出限达到万分之五,达国际一流水平。